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El proyecto mejor financiado de la Universidad de Zaragoza con 4,2M€ buscará nuevas terapias contra la tuberculosis en el consorcio internacional ERA4TB

El campus público aragonés pondrá en marcha a mediados de 2021 una tecnología única en una institución pública de la UE, que le situará en primera línea mundial en este ámbito de investigación

Esta infraestructura en la Facultad de Medicina cuadriplicará la superficie destinada actualmente a niveles de seguridad biológico de tipo 3

El equipo aragonés está liderado por José Antonio Aínsa Claver (Universidad de Zaragoza) y Santiago Ramón-García, científico de la Fundación ARAID del Gobierno de Aragón, líderes del equipo D2AMR (Desarrollo de Antimicrobianos y Mecanismos de Resistencia) y ambos investigadores del Grupo de Genética de Micobacterias

(Zaragoza, martes, 4 de febrero de 2020). El proyecto europeo ERA4TB de investigación en nuevos fármacos contra la tuberculosis se ha convertido en el mejor financiado de la Universidad de Zaragoza, con una cuantía de 4,2M€. Con este montante se adecuarán y equiparán laboratorios, se adquirirá material específico y se contratará a un amplio equipo de investigadores durante cinco años. Este proyecto permitirá la puesta en marcha de un laboratorio único en una institución pública de la Unión Europea. Se espera que dicha tecnología esté a pleno rendimiento a mediados del 2021 y que permita acelerar el desarrollo de antibióticos contra todas las formas de tuberculosis.
 
Instalaciones de seguridad biológica de nivel 3 de la Facultad de Medicina acogerán este biorreactor con tecnología Hollow-Fiber Infection Model (HFIM, del inglés Modelo de Infección de fibra hueca), en el que se identificarán nuevos antibióticos activos sobre patógenos humanos como el Mycobacterium tuberculosis. Esta infraestructura se enmarca dentro del Consorcio ERA4TB (European Regimen Accelerator for Tuberculosis), el mayor proyecto científico europeo en este ámbito hasta la fecha con una cuantía superior a 200 millones de euros.
 
“De este modo, la Universidad de Zaragoza, con más de dos décadas liderando el desarrollo de una nueva vacuna más eficaz contra la tuberculosis, vuelve a ponerse a la cabeza mundial al participar en la mayor iniciativa europea para acelerar el desarrollo de antibióticos contra todas las formas de tuberculosis dentro del proyecto ERA4TB”. Así lo han asegurado esta mañana el rector de la Universidad de Zaragoza, José Antonio Mayoral y la consejera de Ciencia, Universidad y Sociedad del Conocimiento del Gobierno de Aragón, Maru Díaz, al presentar en rueda de prensa esta iniciativa junto al equipo científico liderado por el profesor José Antonio Aínsa Claver y el investigador Santiago Ramón-García, de la Fundación Aragonesa para la Investigación y el Desarrollo (ARAID) del Gobierno de Aragón, ambos miembros del Grupo de Genética de Micobacterias de la Universidad de Zaragoza.
 
Además, la vicerrectora de Política Científica, M. Blanca Ros, la directora de la Fundación ARAID, Teresa Gálvez, y el decano de Medicina, Javier Lanuza, han manifestado su satisfacción por la participación aragonesa en el proyecto ERA4TB que va a transformar radicalmente el tratamiento de la tuberculosis, dentro de un consorcio internacional con 31 organizaciones públicas y privadas de 13 países.
 
El proyecto, que se desarrollará entre el 1 de enero de 2020 y el 31 de diciembre de 2025, está coordinado por la Universidad Carlos III de Madrid (UC3M), dirigido por GlaxoSmithKline España, con dirección científica del Instituto Pasteur, y la colaboración de centros estadounidenses, entre los que destaca la Fundación Bill & Melinda Gates. La reunión de arranque (kick-off meeting) de este proyecto se celebró la pasada semana en Madrid.
 
La Universidad de Zaragoza coordinará los ensayos in vitro
Precisamente, el papel de la Universidad de Zaragoza es clave en este proyecto estratégico en la investigación sobre tuberculosis. Los investigadores responsables del proyecto en Aragón José Antonio Aínsa Claver y Santiago Ramón-García tendrán un papel muy relevante en la organización y gestión del proyecto, al ser los responsables de coordinar los ensayos in vitro de ERA4TB, un paquete de trabajo de más de 20 millones de euros con 14 participantes. Además, contarán con la participación de los investigadores Jesús Gonzalo-Asensio y Ainhoa Lucía Quintana, también del Grupo de Genética de Micobacterias.
 
En concreto, la Universidad de Zaragoza colaborará en dos objetivos científicos principales. Por un lado, pondrá a punto la tecnología Hollow-Fiber Infection Model (HFIM, del inglés Modelo de Infección en Fibra Hueca) para trabajar con tuberculosis, un biorreactor en un entorno de seguridad biológica de nivel 3.
 
Este biorreactor (HFIM) está formado por unos cartuchos de forma cilíndrica, de entre 15 y 20 cm de largo y entre 3 y 5 cm de grosor, en los que se prepara un cultivo de Mycobacterium tuberculosis. El interior de estos cartuchos está atravesado por miles de microtubos (o fibras huecas, de ahí su nombre, hollow fiber) de un grosor inferior al milímetro, por los que circula un fluido que contiene los antibióticos que se estén ensayando como posibles fármacos contra la tuberculosis. Estos antibióticos pueden atravesar las paredes de las fibras para entrar en contacto con las bacterias que están en el cartucho. El sistema permite imitar in vitro la exposición de los antibióticos en humanos y monitorizar a lo largo del tiempo el efecto que ejercen sobre las bacterias, y de esta forma se obtienen parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos (PK/PD) que resultan de gran utilidad para el diseño de los posteriores ensayos clínicos en humanos ya que pueden ayudar a definir las combinaciones de antibióticos y las pautas y dosis de administración a los pacientes.
 
Esta infraestructura se ubicará en la Facultad de Medicina, cuadriplicará la superficie destinada actualmente a niveles de seguridad biológico de tipo 3 en la Facultad, y se estima que estará operativa en la primera mitad del 2021. “Mientras se adaptan estos espacios, la tecnología HFIM se instalará de manera provisional en el Centro de Encefalopatías y Enfermedades Transmisibles Emergentes, que dirige el catedrático Juan José Badiola. Al principio, se comenzará con una capacidad para 4-8 biorreactores y, cuando estemos a pleno funcionamiento, en Medicina se llegará a 32 biorreactores”, señala el investigador José Antonio Aínsa.
 
“Es importante poder disponer de varios biorreactores de modo simultáneo porque entonces se pueden estudiar diferentes condiciones y combinaciones de antibióticos al mismo tiempo, con todos los replicados experimentales necesarios. Esto supone un ahorro de tiempo, porque si hubiera un número menor de biorreactores habría que esperar a que termine un experimento antes de iniciar el siguiente”, explica el investigador ARAID Santiago Ramón-García.
 
La Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha validado la tecnología HFIM para el estudio de nuevos antibióticos contra la tuberculosis. Esta tecnología no solamente es aplicable a la tuberculosis, también resulta de gran utilidad para el estudio de otros tipos de antibióticos dirigidos contra otros patógenos bacterianos y, además, presenta muchas otras utilidades en biomedicina como es el estudio de fármacos antitumorales, o la producción de moléculas y reactivos de interés biotecnológico. Por tanto, su implementación en la Universidad de Zaragoza posiciona a Aragón al frente del desarrollo farmacológico internacional.
 
Finalmente, otro de los objetivos de la Universidad de Zaragoza consistirá en la puesta a punto de un sistema de análisis que permita identificar posibles moléculas que interfieran con los sistemas de virulencia que tiene Mycobacterium tuberculosis para interaccionar con el hospedador que está infectando (los pacientes). Las terapias basadas en la interferencia de las interacciones patógeno-hospedador es una nueva tendencia a nivel mundial en la lucha contra las bacterias resistentes. El equipo de la Universidad de Zaragoza estudiará el sistema de regulación de la virulencia PhoP, que resulta esencial para la supervivencia de las bacterias. Esta línea de investigación deriva de la vacuna MTBVAC que está desarrollando el catedrático Carlos Martín como nueva posible vacuna contra la tuberculosis.
 
 
 
Afiliaciones de los investigadores de UNIZAR
 
Además de a la Universidad de Zaragoza y a la Fundación ARAID, todos ellos pertenecen al Departamento de Microbiología de la Facultad de Medicina, y al Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza y son miembros del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS-Aragón) y del consorcio CIBERES (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias, del Instituto de Salud Carlos III).
 
Se adjuntan imágenes de la presentación del proyecto:
 
En la Sala Paraninfo:
El rector José Antonio Mayoral, la consejera Maru Díaz,  la vicerrectora M. Blanca Ros, la directora ARAID, Teresa Gálvez, el decano de Medicina, Javier Lanuza y los investigadores José Antonio Aínsa y Santiago Ramón-García.
 
En la Sala de prensa, de izqda a dcha: José Antonio Aínsa,  el rector José Antonio Mayoral, la consejera Maru Díaz,  y Santiago Ramón-García.
 
 
 
 
                                                                                   ANEXO
 
Incidencia y tratamiento
La tuberculosis, causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, es la principal causa de muerte por enfermedad infecciosa en el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que 10 millones de personas enfermaron de tuberculosis en 2018 y 2 millones murieron a causa de la enfermedad. Aunque su incidencia está disminuyendo, la variedad de la infección resistente a los medicamentos constituye una amenaza creciente para la seguridad de la población mundial. En esta línea, la ONU se ha comprometido a poner fin a la epidemia de tuberculosis para 2030 por medio de la acción conjunta de sus estados miembros.
 
El tratamiento estándar de la tuberculosis consiste en la administración combinada de tres o cuatro antibióticos, todos ellos desarrollados hace más de 60 años. La duración mínima del tratamiento es de seis meses, aunque si la infección es del tipo resistente, puede alargarse hasta los dos años. “La aparición de estas bacterias resistentes a los tratamientos convencionales obliga a buscar nuevos fármacos que, en combinación con otros que están en uso, puedan combatir las nuevas cepas”, explican los investigadores. “Se trata de un desafío para Europa como lo es también a escala global, dado que, si no luchamos contra la tuberculosis multirresistente, la enfermedad podría convertirse en un problema global”.
 
El proyecto global
ERA4TB se centra en la fase de desarrollo de un medicamento que comienza una vez identificado un nuevo fármaco potencialmente efectivo y que abarca hasta la realización de los primeros ensayos clínicos. Esta fase, en la que se verifica la seguridad y eficacia del compuesto, así como su mejor posología, es un proceso que conlleva un coste de entre 10 y 20 millones de euros y puede durar hasta seis años. Por ello, si se desarrolla un nuevo tratamiento en el que se combinan cuatro compuestos de manera secuencial, el tiempo de espera es superior a veinte años. El proyecto ERA4TB propone abandonar este esquema secuencial para adoptar una vía de desarrollo en paralelo que permite la investigación simultánea de más de una docena de moléculas potencialmente efectivas contra la tuberculosis. Este enfoque, materializado en una red colaborativa adaptativa, permitirá a ERA4TB optimizar los costes de desarrollo de nuevos fármacos contra la resistencia antimicrobiana (AMR, por sus siglas en inglés) y, lo que es más importante, reducir significativamente los tiempos de desarrollo de los nuevos tratamientos combinados necesarios para erradicar esta epidemia, comentan los investigadores.
 
El proyecto tiene dos grandes metas. En primer lugar, conseguir llevar a ensayos clínicos al menos seis nuevos antibióticos y dos combinaciones de estos que sean tratamientos seguros y eficaces contra cualquier forma de tuberculosis. Y, en segundo lugar, dotar de sostenibilidad a la red creada en el proyecto de forma que las capacidades y las relaciones entre expertos e instituciones perduren en el tiempo y se consoliden en Europa de forma que también pueda explotarse para el desarrollo de otros fármacos para la lucha contra la resistencia antimicrobiana.
 
Una de las claves para alcanzar estos objetivos reside en la colaboración entre los 31 socios que integran este consorcio, provenientes del mundo académico, de la industria farmacéutica y de organizaciones no lucrativas especializadas en la lucha contra la tuberculosis. “Se trata de una gran iniciativa que integra socios de Europa y EEUU que va a convertir a Europa en un punto neurálgico de conocimiento en esta área de investigación”, explican los investigadores.
 
España, una potencia en la lucha contra la tuberculosis
“El proyecto ERA4TB va a convertir a España en un importante polo de investigación contra la tuberculosis a nivel global, por la relevancia y el número de organizaciones que forman el núcleo principal de la iniciativa”, señala Juan José Vaquero, del Dpto. de Bioingeniería e Ingeniería Aeroespacial de la UC3M y coordinador del proyecto.
 
Socios
La reunión de arranque del proyecto (kick-off meeting) del proyecto ERA4TB se celebró en Madrid el 29 y 30 de enero de 2020 y cuenta con la asistencia de representantes de la mayoría de las instituciones integrantes, que son: en España, la UC3M, como entidad coordinadora del proyecto, junto a GlaxoSmithKline Investigacion y Desarrollo SL (GSK), el Servicio Madrileño de Salud (SERMAS), Synapse Research Management Partners S.L. y la Universidad de Zaragoza (UNIZAR); en Alemania, Evotec International GmbH (EVT), Forschungszentrum Borstel, Klinikum Der Universitaet Zu Koeln (UKÖ); en Bélgica, Janssen Pharmaceutica NV (JANSSEN), Sciensano (SCI); en Dinamarca, Gritsystems AS (GRIT);  en EEUU, Bill & Melinda Gates Foundation (BMGF), Global Alliance for TB Drug Development (TBA); en Francia, Bioaster Fondation de Coopération Scientifique (BAR), ImaBiotech SAS (IBT), Commissariat à l’Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives (IDMIT), Institut Pasteur de Lille Foundation (IPL), Institut Pasteur (IPP); en Irlanda, Critical Path Institute, Limited (C-Path); en Italia, Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Universita degli Studi Di Padova (UNIPD), Universita degli Studi Di Pavia (UPV); en Letonia, Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts (IOS); en Países Bajos, QPS Netherlands BV (QPS); en Reino Unido, University of Dundee-Drug Discovery Unit (DDU), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Public Health England - Department of Health (PHE); en Suiza, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Foundation Innovative Medicines for Tuberculosis (iM4TB); y en Suecia, Lund Universitet (LUND) y Uppsala Universitet (UU). Además, el proyecto cuenta con otros cinco socios colaboradores de EEUU, que son: Cornell University (CORU), Colorado State University (CSU), Hackensack Meridian Health (HMH), Johns Hopkins University (JHU) y los National Institutes of Health (NIH).