10/5/2022

INVESTIGACIÓN Y TRANSFERENCIA

Identificado el mecanismo de acción de la proteína C1GalT1, una enzima con gran implicación en el desarrollo y progresión del cáncer

La revista Nature Communications publica este hallazgo logrado en la Universidad de Zaragoza mediante la utilización de técnicas bioquímicas, biofísicas y computacionales

El grupo de Ramón Hurtado-Guerrero, investigador ARAID en el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI-Unizar) e investigador visitante de la Universidad de Copenhague, ha conseguido estos resultados

El equipo de Hurtado-Guerrero ha obtenido la estructura tridimensional y el mecanismo de acción de esta proteína, cuyo mal funcionamiento se relaciona con un aumento de la agresividad y metástasis de al menos un 90% de los cánceres humanos
La revista Nature Communications publica la identificación del mecanismo de acción de la proteína C1GalT1 y su implicación en el cáncer, un hallazgo que se ha logrado por un equipo científico de la Universidad de Zaragoza, mediante la utilización de técnicas bioquímicas, biofísicas y computacionales.
 
En concreto, el grupo de investigación de Ramón Hurtado-Guerrero, investigador ARAID en el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI-Unizar), ha conseguido obtener la estructura tridimensional y el mecanismo de acción de esta proteína, cuyomal funcionamiento se relaciona con un aumento de la agresividad y metástasis de al menos un 90% de los cánceres humanos.
 
Las proteínas son moléculas importantes para que las células que conforman nuestro organismo realicen todas las funciones biológicas y fisiológicas necesarias de manera correcta. La gran mayoría de estas proteínas necesitan que ciertos de sus aminoácidos (preferentemente en nuestro caso residuos de serina y treonina) se modifiquen mediante la unión de los mismos a azúcares para conservar su estructura y realizar su función correctamente. 
 
Para que la gran mayoría de las proteínas puedan llevar a cabo su función, deben pasar por un proceso llamado 'glicosilación', que consiste en que son modificadas mediante la unióna azúcares.
 
La glicosilación es un proceso que se lleva a cabo en varias etapas aunque las dos primeras etapas son decisivas y están muy relacionadas con el cáncer. En primer lugar intervienen las N-acetilgalactosaminil transferasas (GalNAc-Ts). Hay más de 20 tipos distintos de estas proteínas, de gran interés para los investigadores porque su mal funcionamiento puede dar lugar a enfermedades como el cáncer o la osteoporosis.
 
En segundo lugar interviene la enzima C1GalT1, que es clave para un proceso llamado elongación y que es central en la formación de los O-glicanos. Después de la elongación, otras enzimas llevan a cabo sus funciones formando lo que se llamana O-glicanos complejos. En la mayoría de tumores, esta proteína no funciona correctamente, lo que hace que se acumulen proteínas mal glicosiladas, llamadas antígeno Tn. Los antígenos Tn promueven la metástasis tumoral, por lo que el mal funcionamiento de C1GalT1 desemboca en tumores más agresivos. Conocer su estructura y mecanismo de acción podría ayudar a desarrollar estrategias para regular su funcionamiento.
 
El investigador predoctoral Andrés Manuel González-Ramírez, bajo la supervisión del Dr. Ramón Hurtado-Guerrero, investigador ARAID en el instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de Zaragoza e investigador visitante en la Universidad de Copenhague, en colaboración con diferentes grupos nacionales e internacionales (Francisco Corzana de la Universidad de La Rioja, Henrik Clausen de la Universidad de Copenhague y Filipa Marcelo de la Universidad NOVA de Lisboa), han revelado mediante el uso de técnicas bioquímicas, biofísicas, celulares y computacionales la estructura tridimensional y el modo de acción de C1GalT1.
 
En concreto, en un estudio publicado el pasado 3 de mayo en la revista Nature Communications, estos investigadores han demostrado, gracias a la obtención de la estructura tridimensional de C1GalT1 de mosca, que C1GalT1 es capaz de forzar a la treonina glicosilada a adoptar una forma parecida a la que tienen en la naturaleza los aminoácidos de serina glicosilados, lo que le permite realizar su función correctamente sobre ambos tipos de sustrato indiscriminadamente siguiendo el mecanismo típico de la familia de glicosiltransferasas a la que pertenece. Además, se ha revelado que para este correcto funcionamiento es necesario que dos unidades de C1GalT1 estén unidas (también llamado dímero por simplicidad). Por último, han conseguido desvelar que la unión a sus dos sustratos se debe principalmente a que esta enzima reconoce el grupo azucarado, aunque otros factores como la secuencia peptídica pueden ayudar a que esta unión se produzca de un modo más eficiente.
 
En definitiva, “estos estudios nos ayudan a entender mejor una enzima que interviene en un proceso fundamental biológicamente como es la glicosilación de proteínas y cuyo mal funcionamiento puede provocar efectos tan graves como el la proliferación del cáncer y la metástasis”, destacan los investigadores Ramón Hurtado-Guerrero y Andrés Manuel González-Ramírez.
 
“Es increíblemente curioso que C1GalT1 pueda llevar a cabo su función biológica de forma tan precisa sobre diferentes sustratos con esta peculiar estrategia de forzar a un sustrato a parecerse al otro”, añaden. “Podríamos hipotetizar también que en los casos de cáncer en los que C1GalT1 no funciona correctamente se deban a que no ha podido formarse el dímero biológico de esta enzima. Estos descubrimientos nos ayudan a conocer mejor el funcionamiento de las glicosiltransferasas en general para en algún momento ser capaces de entender, como un todo, el complejo proceso de la glicosilación”.  
 
 
Andrés Manuel González-Ramírez, Ana Sofia Grosso, Zhang Yang, Ismael Compañón, Helena Coelho, Yoshiki Narimatsu, Henrik Clausen, Filipa Marcelo, Francisco Corzana*, and Ramon Hurtado-Guerrero*.  Structural basis for the synthesis of the core 1 structure by C1GalT1. Nature Communications, 2022 (https://www.nature.com/articles/s41467-022-29833-0). DOI:10.1038/s41467-022-29833-0
*Corresponding author.
 
 
Foto del grupo de investigación de Ramón Hurtado. De izquierda a derecha, Jesús Asensio Pérez, Ramón Hurtado Guerrero, Andrés Manuel González Ramírez, David Sánchez Navarro, Víctor Taleb Seral y Javier Macías León.
 
Pie de imagen. Izquierda: Estructura tridimensional de la enzima C1GalT1 en la que se observan las dos unidades (naranja y cian) unidas a sus sustratos. Derecha: Cristales a través de los que se obtuvo la estructura tridimensional de la proteína mediante difracción de rayos X.

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